DIACC1010

Un anticorps d’immunothérapie ciblant l’anergie des lymphocytes T CD4 dans le VIH et le cancer

Les lymphocytes T CD4 sont des globules blancs qui font office de chef d’orchestre de la réponse immunitaire. La très grande majorité d’entre eux sont de précieux auxiliaires des cellules immunitaires innées (la première ligne de défense de l’organisme) et adaptatives (les cellules de l’immunité mémoire à la base de la vaccination). Ainsi, les lymphocytes T CD4 améliorent les fonctions des monocytes et des macrophages [1] , régulent l’activité des cellules Natural Killer [2, 3],  et soutiennent l’action des lymphocytes T CD8 « tueurs de tumeurs »  et des lymphocytes B [4] producteurs d’anticorps. Enfin, des scientifiques suisses ont récemment démontré qu’un petit sous-groupe de lymphocytes T CD4 (les cellules Th-CTX) était capable de tuer directement les cellules tumorales [5].

Dans les années 80, une équipe de l'Université Johns Hopkins dirigée par le Prof. Drew Pardoll a montré que les lymphocytes T CD4 pouvaient persister tout en étant fonctionnellement inactifs [6] (ils ont des capacités de prolifération réduites et produisent peu de cytokines) . À l’état physiologique, cette anergie des lymphocytes T CD4 permet de prévenir un emballement du système immunitaire qui conduirait à une maladie inflammatoire ou auto-immune [7].

L’anergie des lymphocytes T CD4 a également été observée dans des situations pathologiques, où elle compromet la qualité de la réponse immunitaire et contribue en retour à l’instauration de maladies chroniques. Ce phénomène, parfois associé à un épuisement des lymphocytes T CD4, a été observé dans de nombreuses infections d’origine bactériennes [8, 9, 10], virales [11, 12, 13, 14, 15] ou parasitaires [16]. Des lymphocytes T CD4 anergiques ont également été observés dans plusieurs tumeurs solides et cancers hématologiques, et identifiés comme un obstacle à la mise en place d’une réponse immunitaire antitumorale efficace [17: Cancer colorectal, Cancer Métastatique cancers, Review T cell anergy, Cancer pancréatique]. Au vu de ces données, la restauration fonctionnelle des lymphocytes T CD4 anergiques semble être une approche d’immunothérapie prometteuse en infectiologie et en oncologie. 

Restaurer la fonction des lymphocytes T CD4 des patients infectés par le VIH ou atteints d’un cancer avec DIACC1010

La déficience immunitaire, qui caractérise la plupart des patients infectés par le VIH, est intimement liée au dysfonctionnement des lymphocytes T CD4. Cette immunodéficience est aussi observée dans les cancers. Dans le VIH, moins de 10 % des lymphocytes T CD4 circulants sont effectivement infectés par le virus [18] et pourtant le nombre total de ces cellules diminue progressivement, entraînant une lymphopénie CD4 (un nombre anormalement faible de lymphocytes T CD4 dans le sang), les cellules restantes présentant de profonds défauts fonctionnels [19]. Les recherches du Prof. Jacques Thèze et de son équipe ont largement contribué à caractériser ces dysfonctionnements des lymphocytes T CD4. Ils ont notamment montré que les CD4 ne répondent plus à deux cytokines nécessaires à leur survie, leur prolifération et leurs fonctions, l'IL-2 et l'IL-7, et ce en raison de la sous-expression et du dysfonctionnement de leurs récepteurs de surface, l'IL-2R et l'IL-7R [20, 21, 22]. Ces défauts empêchent l'activation de la voie de signalisation intracellulaire JAK/STAT5 [23, 24, 25]. Restait à découvrir le mécanisme à l'origine de ces dysfonctionnements, notamment dans le VIH.

En 2020, les équipes de Jacques Thèze ont publié dans Journal of Clinical Investigation les résultats d’une étude fondée sur une approche originale. En utilisant une méthode de microscopie particulière, ils ont montré que plus de 80% des cellules T CD4 au repos isolées de patients porteurs du VIH avaient un aspect « bosselé » dû à la présence de microdomaines membranaires anormalement grands à leur surface (>200nm). La membrane des cellules T CD4 provenant de sujets sains ne présente pas cette particularité morphologique [26]. Après stimulation par l'IL-7, les lymphocytes T CD4 des patients VIH restent morphologiquement inchangés et non fonctionnels. Ils ne permettent pas la transduction du signal JAK/STAT (qui se traduit par la translocation nucléaire de la protéine STAT 5 phosphorylée), contrairement aux lymphocytes T CD4 des sujets sains qui s’activent et dont la membrane se réorganise de façon physiologique.

Les chercheurs ont ensuite démontré que le plasma de patients séropositifs pouvait rendre les lymphocytes T CD4 de sujets sains insensibles à la stimulation par l'IL-7 (réduction de la translocation nucléaire de pSTAT5), ce qui suggère qu'un facteur sanguin est responsable de cette anergie.
L’analyse biochimique du plasma de patients séropositifs a alors permis d’identifier le coupable : la phospholipase PLA2G1B. In vitro, cette enzyme induit la digestion de la membrane de lymphocytes T CD4. Cette digestion est augmentée en présence de la protéine virale gp41 qui agit comme un cofacteur probablement en ciblant la phospholipase à la surface des lymphocytes T CD4.

Utiliser l’anticorps anti-PLA2G1B DIACC1010 pour restaurer la fonction des cellules T CD4 dans le VIH et potentiellement dans les cancers

Pour contrer les effets de la PLA2G1B sur les lymphocytes T CD4, les chercheurs de Diaccurate ont développé un anticorps monoclonal humain DIACC1010 qui bloque l’activité enzymatique de la protéine. In vitro, l’anticorps anti-PLA2G1B restaure la réponse des cellules T CD4 à la stimulation par l’IL-7 (dont témoigne la translocation nucléaire de phospho-STAT5). In vivo, l’anticorps prévient l’anergie des lymphocytes T CD4 chez les souris. Au vu de sa capacité à restaurer la réponse des lymphocytes T CD4 à l’IL-7, DIACC1010 semble un candidat d’immunothérapie prometteur pour restaurer la fonction des lymphocytes T CD4 des patients infectés par le VIH.

Le traitement actuel du syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA) causé par le VIH consiste en une thérapie antirétrovirale (ATR). En plus de contrôler la virémie, cette trithérapie permet une récupération complète du nombre de lymphocytes T CD4 chez 80% des patients, qui affichent alors une espérance de vie proche de la normale. Reste qu’environ 20% des patients séropositifs sous ATR présentent une lymphopénie et une anergie des lymphocytes T CD4 malgré le contrôle de leur virémie. Ils ont donc plus de risques de développer certaines maladies, notamment des cancers. DIACC1010 est un traitement prometteur, complémentaire aux ATR, qui pourrait lever l'anergie et la lymphopénie CD4 chez ces patients.

Figure 1 : mécanisme d’action du DIACC1010 

Les lymphocytes T CD4 sains forment des microdomaines membranaires physiologiques (pMMD) lors de l’activation par l’IL-7, et répondent en activant un signal JAK/STAT5. Chez les patients atteints du VIH, la phospholipase PLA2G1B agit de concert avec un peptide viral, le cofacteur gp41, pour induire la formation de microdomaines membranaires anormaux (aMMD) qui piègent des protéines telles que le récepteur de l’IL-7 (IL-7R). Les « lymphocytes T CD4 bosselés » qui en résultent deviennent anergiques et ne parviennent plus à activer la voie JAK/STAT5 en réponse à la stimulation par l’IL-7. En bloquant l’action du PLA2G1B, DIACC1010 pourrait restaurer la fonction des lymphocytes T CD4 des patients infectés par le VIH et ainsi leur permettre de combattre efficacement le virus.

Figure 1 Diacc1010 FR

 

DIACC1010 dans d'autres maladies infectieuses et les cancers

Pour identifier le rôle potentiel de PLA2G1B dans d'autres pathologies associées à une immunodéficience CD4, l’équipe de Diaccurate a recherché dans les bases de données publiques des protéines qui contiendraient des séquences similaires à celle de la séquence 3S de la protéine virale gp41. Ils ont ainsi découvert que dix pathogènes humains (au-delà du VIH) présentaient de tels séquences, ce qui suggère que le mécanisme d'inactivation des lymphocytes T CD4 par le duo PLA2G1B-peptides 3S pourrait être un mécanisme universel. 
Parmi les peptides de type 3S identifiés, figure un peptide provenant de Porphyromonas gingivalis, une bactérie responsable de gingivite dont la présence est aussi fortement associée à un risque accru de cancer du pancréas [27]. 

Les lymphocytes T CD4 semblent jouer un rôle important dans les dysfonctionnements immunitaires retrouvés dans le cancer du pancréas. Ainsi, en présence de cellules cancéreuses du pancréas, les lymphocytes T CD4 ont des capacités de prolifération et de migration réduites et leur différenciation est modifiées [28]. Les scientifiques de Diaccurate ont également montré que, comme dans le VIH, le plasma des patients atteints de cancer du pancréas rendait les lymphocytes T CD4 insensibles à la stimulation par l'IL-7 et que cet effet était supprimé à l’aide de l’anti-PLA2G1B DIACC1010. Pris dans leur ensemble, ces résultats suggèrent que la PLA2G1B, en conjonction avec un cofacteur de type 3S dérivé de Porphyromonas gingivalis, est responsable du déclenchement de l'anergie des lymphocytes T CD4 dans le cancer du pancréas. D’où le programme de développement de l’anti-PLA2G1B DIACC1010 dans cette indication.

Stratégie de développement

Des études précliniques visant à caractériser les fonctions immunopharmacologiques de DIACC1010 dans le VIH sont actuellement en cours. La Société a l'intention d'établir un partenariat avec un leader dans le domaine afin de confirmer le potentiel de l’anticorps monoclonal d'immunothérapie anti-PLA2G1B dans des modèles SHIV (la référence pour le développement préclinique du VIH) puis chez des patients infectés par le VIH.

En 2021, Diaccurate a lancé un programme de recherche en oncologie pour valider des cofacteurs du cancer, évaluer le profil d'expression de PLA2G1B dans différentes tumeurs et développer divers outils tels que l'anticorps PLA2G1B de souris de substitution et des modèles murins. L'objectif est d'établir une preuve de concept préclinique exploitable de DIACC1010 dans les tumeurs solides en 2022 et de lancer des essais cliniques chez l'homme d'ici 2024.

References

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