DIACC2010 / DIACC2020, inhibiteur de KIF20A

Un inhibiteur de KIF20A pour perturber la division cellulaire et le transport intracellulaire dans les cancers hautement prolifératifs

La prolifération cellulaire incontrôlée est « la marque de fabrique » des cancers.
En pratique, les microtubules sont de longs tubes creux faits d’assemblage de molécules de tubuline. En perpétuelle agitation (ils assemblent et désassemblent en continu leurs monomères de tubuline), ils interviennent dans de nombreux phénomènes, notamment dans la division cellulaire : ils forment une structure très contrôlée, appelée le fuseau mitotique, qui capture, aligne et répartit équitablement les chromosomes entre les deux cellules filles. Les défauts dans la formation de ce fuseau peuvent entrainer l’arrêt du processus de division. En entravant la dynamique des microtubules, les inhibiteurs de la tubuline comme les taxanes ou les vinca-alcaloïdes perturbent le fuseau mitotique [1], ce qui met un terme à la mitose et donc à la prolifération cellulaire. Depuis de nombreuses années, ces chimiothérapies (plus communément appelées poisons du fuseau) sont utilisées avec succès dans le traitement de nombreux cancers solides et hématologiques [2,3].

KIF20A, moteur de la cytokinèse et de la sécrétion cellulaire

KIF20A, également connue sous le nom de RB6K ou MKlp2, est une protéine de la famille des kinésines 6. Son expression varie tout au long du cycle cellulaire et est maximale pendant la mitose [4], au cours de laquelle elle joue un rôle clef.
KIF20A est surexprimé dans un grand nombre de tumeurs malignes (cancers du poumon, du foie, de l’estomac, du pancréas, des ovaires, du col de l’utérus…) [5,6,7,8,9,10] et cette surexpression est souvent associée à un mauvais pronostic [11,12].  Ainsi contrairement aux chimiothérapies, l’action de DIACC2010 devrait affecter spécifiquement les cellules cancéreuses et épargner largement les cellules saines. 
Contrairement aux kinésines mitotiques comme KSP ou CENPE, la fonction de KIF20A ne se limite pas à la division cellulaire. KIF20A a été primitivement découverte dans l’appareil de Golgi [13]. où elle joue également un rôle essentiel. L’appareil de Golgi est une organelle présente dans le cytoplasme de la plupart des cellules, où il contrôle le transport des protéines et la logistique associée (il emballe les protéines dans des vésicules pour les acheminer en toute sécurité vers leurs destinations cibles). L’appareil de Golgi organise et initie en particulier le transport des vésicules de sécrétion vers la membrane cellulaire, un mécanisme essentiel pour assurer la sécrétion des facteurs de croissance indispensables à la prolifération et la migration des cellules cancéreuses  [14]. Ainsi en l’absence de KIF20A, la croissance des cellules cancéreuses du pancréas est considérablement freinée [15].

Au sein de l’appareil de Golgi, la kinésine KIF20A joue au moins deux rôles majeurs : elle régule le transport intra-organelle et contribue à la formation de vésicules de sécrétion. À l’Institut Curie, Bruno Goud et son équipe, en collaboration avec Diaccurate, ont montré que cette kinésine conditionne le détachement des vésicules de sécrétion de l’appareil de Golgi et leur transport vers la membrane cellulaire via les microtubules [16]. En raison du rôle central joué de KIF20A dans l’appareil de Golgi, son inhibition devrait gravement compromettre les fonctions de cette organelle, dont la fragmentation est associée à la mort cellulaire par apoptose [17].

Une petite molécule pour inhiber KIF20A

Pour inhiber les fonctions de KIF20A, Diaccurate utilise DIACC2010, la première petite molécule qui inhibe spécifiquement cette kinésine. Elle a été identifiée par Diaccurate en collaboration avec l’Institut de Chimie des Substances Naturelles (ICSN localisé sur le campus CNRS de Gif-sur-Yvette), les découvreurs des chimiothérapies anti-tubuline Docétaxel et Vinorelbine [18].Une fois entrée dans la cellule cancéreuse (leur membrane cellulaire est perméable à la kinésine), DIACC2010 inhibe spécifiquement l’activité motrice de KIF20A, tout en préservant l’activité des autres kinésines apparentées. En l’absence de KIF20A (figure 1) : 

  • La sécrétion au niveau de l’appareil de Golgi est bloquée ce qui empêche la libération dans le microenvironnement de la tumeur de protéines et de facteurs de croissance indispensables à son développement. Progressivement, l’appareil de Golgi se fragmente ce qui conduit à la mort de la cellule cancéreuse. DIACC2010 agit ici comme un agent cytotoxique. 
  • La cellule cancéreuse est incapable d’initier le processus de cytokinèse ce qui bloque la division cellulaire. DIACC2010 agit en tant qu’agent cytostatique : il empêchant les cellules de terminer leur mitose, mais ne provoque pas directement leur mort.

 

Figure 1 : Le mécanisme d’action dual de DIACC2010

 

Figure 1 : Le mécanisme d’action dual de DIACC2010

Poster présenté à l'AACR 2022

Fichier vidéo

Résultats précliniques

  • Leucémie Aiguë Myéloïde (LAM): DIACC2010 présente une activité cytotoxique in vitro élevée contre un très grand nombre de lignées humaines de LAM, dont celles qui sont résistantes à la cytarabine, la chimiothérapie de référence. DIACC2010 prolonge significativement la survie de souris implantées avec une lignée cellulaire de LAM (MOLM-14), avec une efficacité dépendante de la dose administrée.  L’ensemble de ces données précliniques démontrent que DIACC2010 a un profil d’efficacité très élevée dans la LAM, qui justifie son développement réglementaire et clinique dans cette indication. 
  • Cancer du pancréas : DIACC2010 présente une activité cytotoxique in vitro élevée contre un grand nombre de lignées humaines de cancer du pancréas, avec un niveau d’efficacité proche de la chimiothérapie de référence, la gemcitabine. 
    DIACC2010 inhibe significativement la croissance tumorale chez des souris implantées avec des cellules de cancer du pancréas (PANC02).  Dans ce modèle sensible à la chimiothérapie de référence, la gemcitabine, DIACC2010 a la même efficacité qu’un traitement avec un anticorps anti-PDL1. 

Les études précliniques préliminaires indiquent que DIACC2010 a un profil d’efficacité prometteur dans les tumeurs solides, en particulier dans le cancer du pancréas. L’amélioration de l’efficacité de DIACC2010 pourrait passer par une augmentation de sa biodisponibilité. C’est l’objectif du programme DIACC2020

Développement clinique et premières indications cibles

Le développement clinique de DIACC2010 a pour objectif d’établir son profil de sécurité et d’efficacité dans différents sous-groupes de patients atteints de LAM, lors d’une étude de Phase I/II en escalade de doses suivie d’extension de cohortes. 

En priorité, DIACC2010 sera évalué chez des patients en rechute ou réfractaires, c’est-à-dire dans les sous-groupes où le besoin médical est le plus élevé :

  • La première partie de l’étude de Phase 1, en escalade de dose, aura pour objectif de déterminer le profil de sécurité de DIACC2010 en monothérapie, de déterminer la dose recommandée pour les phases futures et d’évaluer les premiers signaux d’activité clinique.
  • La seconde partie de l’étude sera constituée de cohortes parallèles, dans 2 populations de patients en rechute plus ciblées, qui évaluera DIACC2010 en combinaisons :

o    Avec cytarabine chez les patients jeunes ou en bon état général, justifiant l’utilisation d’une chimiothérapie agressive (cohorte A) ;
o    Avec azacitidine (Vidaza® de BMS) chez les patients plus âgés, ou trop fragiles pour être éligibles à une chimiothérapie agressive (cohorte B) ;

  • Ultérieurement, à la lumière des résultats cliniques dans le LAM en rechute, DIACC2010 sera aussi évalué en triple combinaison avec azacitidine + venetoclax (Venclyto® d’Abbvie), chez des patients âgés et/ou fragiles, non éligibles à une greffe de cellules souches, et naïfs de tout traitement.

Au travers du programme DIACC2020, la Société entend explorer le potentiel de DIACC2010 dans les tumeurs solides en augmentant sa biodisponibilité. Ces développements donneront lieu à des partenariats avec des sociétés spécialisées.

References

 

  1. Marty et al. Taxoids: a new class of cytotoxic agents. Nouv Rev Fr Hematol. 1994;36 Suppl 1:S25-8. 
  2. Dumontet et al. Microtubule-binding agents: a dynamic field of cancer therapeutics [published correction appears in Nat Rev Drug Discov. 2010 Nov;9(11):897]. Nat Rev Drug Discov. 2010;9(10):790-803. 
  3. Jackson et al. Targeted anti-mitotic therapies: can we improve on tubulin agents? Nat Rev Cancer. 2007 Feb;7(2):107-17. 
  4. Hill et al. The Rab6-binding kinesin, Rab6-KIFL, is required for cytokinesis. EMBO J. 2000 Nov 1;19(21):5711-9. 
  5. Kikuchi et al. Expression profiles of non-small cell lung cancers on cDNA microarrays: identification of genes for prediction of lymph-node metastasis and sensitivity to anti-cancer drugs. Oncogene. 2003 Apr 10;22(14):2192-205. 
  6. Zhao et al. Overexpression of KIF20A confers malignant phenotype of lung adenocarcinoma by promoting cell proliferation and inhibiting apoptosis. Cancer Med. 2018 Sep;7(9):4678-4689.
  7. Groth-Pedersen et al. Identification of cytoskeleton-associated proteins essential for lysosomal stability and survival of human cancer cells. PLoS One. 2012;7(10):e45381. 
  8. Yan et al. Genistein-induced mitotic arrest of gastric cancer cells by downregulating KIF20A, a proteomics study. Proteomics. 2012 Aug;12(14):2391-9. 
  9. Gasnereau et al. KIF20A mRNA and its product MKlp2 are increased during hepatocyte proliferation and hepatocarcinogenesis. Am J Pathol. 2012 Jan;180(1):131-40. 
  10. Imai et al. Identification of HLA-A2-restricted CTL epitopes of a novel tumour-associated antigen, KIF20A, overexpressed in pancreatic cancer. Br J Cancer. 2011 Jan 18;104(2):300-7. 
  11. Sheng et al. Upregulation of KIF20A correlates with poor prognosis in gastric cancer. Cancer Manag Res. 2018 Nov 23;10:6205-6216. 
  12. Shen et al. KIF20A Affects the Prognosis of Bladder Cancer by Promoting the Proliferation and Metastasis of Bladder Cancer Cells. Dis Markers. 2019 Apr 9;2019:4863182. 
  13. Goud et al. Interaction of a Golgi-associated kinesin-like protein with Rab6. Science. 1998 Jan 23;279(5350):580-5. 
  14. da Cunha et al. Cellular Interactions in the Tumor Microenvironment: The Role of Secretome. J Cancer. 2019 Aug 7;10(19):4574-4587. 
  15. Taniuchi et al. Down-regulation of RAB6KIFL/KIF20A, a kinesin involved with membrane trafficking of discs large homologue 5, can attenuate growth of pancreatic cancer cell. Cancer Res. 2005 Jan 1;65(1):105-12. 
  16. Goud et al. Coupling fission and exit of RAB6 vesicles at Golgi hotspots through kinesin-myosin interactions. Nat Commun. 2017 Nov 1;8(1):1254. 
  17. Mukherjee et al. Fragmentation of the Golgi apparatus: an early apoptotic event independent of the cytoskeleton. Traffic. 2007 Apr;8(4):369-78. 
  18. Tcherniuk et al. Relocation of Aurora B and survivin from centromeres to the central spindle impaired by a kinesin-specific MKLP-2 inhibitor. Angew Chem Int Ed Engl. 2010 Oct 25;49(44):8228-31.