DIACC3010

Un inhibiteur dual de la voie PAM pour s’affranchir des limites des médicaments de première génération

PAM (PI3K/AKT/mTOR) est l'une des principales voies de communication intracellulaire. Elle fait intervenir trois facteurs principaux (on parle de nœuds moléculaires) : les phosphatidylinositol-3-kinases (PI3K), la protéine kinase B (PKB ou AKT) et la cible de la rapamycine chez les mammifères (mTOR), qui existent toutes deux sous différentes isoformes.  

Cette voie de signalisation est au cœur de plusieurs fonctions : prolifération, survie, motilité, métabolisme et angiogenèse [1, 2]. Physiologiquement, PAM s’active en réponse à un signal extracellulaire (facteur de croissance, hormone…) capté par un radar de surface de la cellule : un récepteur tyrosine kinase. Une fois activé, il déclenche en moins d’une seconde une cascade de poignées de mains moléculaires qui s’étend de la surface jusqu’au noyau de la cellule :

  • PI3K (une enzyme, appelée kinase, qui active certaines molécules en leur ajoutant un groupe phosphate qu’elle récupère sur le transporteur d’énergie ATP) convertit d’abord le phospholipide membranaire PIP2 en PIP3 ;
  • Les kinases PDK1 et AKT rejoignent alors la membrane de la cellule où la première active la seconde ;
  • Une fois phosphorylée, AKT active à son tour le complexe mTORC1 situé au cœur de la cellule ;
  • Au sein de ce complexe, la kinase mTOR active p70S6K (la protéine ribosomique S6 kinase 1) ;
  • Enfin, p70S6K active les gènes qui assureront une réponse cellulaire conforme au signal reçu (prolifération, suicide…).

Compte tenu des nombreuses fonctions dans lesquelles elle est impliquée, la voie PAM est l’un des circuits moléculaires les plus fréquemment dérégulés dans les cancers [3]. Elle est surexprimée dans les cancers de l’estomac [4],différents lymphomes [5,6], et près de la moitié des cancers du sein [7] et impliquée dans la résistance à différentes thérapies anti-cancéreuses [8].

En août 2021, Diaccurate a signé un accord de licence exclusive mondiale avec Merck Healthcare KGaA portant sur M2698, désormais DIACC3010, un inhibiteur dual de la voie PAM. Aux portes de la phase II, ce nouveau candidat médicament « sole-in-class » est une petite molécule chimique administrée par voie orale à même de traverser la barrière hémato-encéphalique, une propriété rare parmi les anticancéreux, comme en témoigne le très faible taux de survie des patients présentant des métastases cérébrales [9].

Les inhibiteurs de la voie PAM de première et deuxième génération bloquent efficacement la progression tumorale mais leur portée reste encore limitée

Approuvé en 2008 par la FDA pour le traitement du cancer du rein avancé [10], l’inhibiteur de mTOR temsirolimus (torisel®, Pfizer) a été le premier inhibiteur de PAM utilisé en oncologie. Depuis cette date, d’autres inhibiteurs (ciblant principalement mTOR et PI3K) ont été approuvés mais la très grande majorité de ces produits sont encore en phase de développement préclinique et clinique. 
En règle générale, les inhibiteurs de PAM bloquent très efficacement la prolifération des cellules cancéreuses en culture, présentent une forte activité antitumorale chez l’animal et peinent à confirmer leur potentiel en clinique. 
La toxicité est leur premier talon d’Achille. La voie PAM est l’un des principales voies de signalisation cellulaire et elle affecte en aval de nombreuses molécules.

En conséquence, les inhibiteurs de la voie PAM ont souvent une efficacité limitée et une toxicité non négligeable ce qui réduit d’autant leur fenêtre thérapeutique.

Aujourd’hui, les inhibiteurs de deuxième génération, qui ciblent certaines isoformes ou des molécules positionnées en aval de la voie PAM sont à la fois plus spécifiques et moins toxiques [11]. Ces nouvelles molécules pourraient aussi permettre de surmonter les résistances à certains anticancéreux et agir en synergie avec eux. Des études précliniques démontrent en effet que certains inhibiteurs de deuxième génération lèvent la résistance aux anti-œstrogéniques et au trastuzumab (Herceptin®, Roche) des cancers du sein hormono-dépendants ER+ [12] ou surexprimant HER2+ [13,14], ainsi qu'agir en synergie avec des agents alkylants ou des antimitotiques comme les taxanes dans les cancers du sein triple-négatif [15,16,17].

Un inhibiteur de la voie PAM dotés de propriétés uniques et capable de traverser la barrière hémato-encéphalique

Le mécanisme d’action de DIACC3010 lui confère une série d’avantages par rapport aux inhibiteurs de la voie PAM de première et deuxième génération, tant en termes d'activité que de sécurité. 

DIACC3010 bloque p70S6K, ce qui inhibe puissamment la voie PAM, mais aussi deux des trois isoformes d’AKT (AKT1 et AKT 3) ce qui supprime le surplus d’AKT activé qui pourrait résulter d’une éventuelle boucle de rétroaction négative. Ce mode d’action dual devrait permettre d’améliorer significativement l’efficacité de l’approche thérapeutique PAM.

Enfin, AKT2 est spécifiquement impliqué dans la translocation insulinodépendante du transporteur de glucose de type 4 (GLUT4). Chez la souris, son inactivation déclenche une hyperglycémie, un effet indésirable couramment observé chez les patients traités par les inhibiteurs de PAM et qui résulte très probablement de l’inhibition d’AKT2. DIACC3010 ne devrait pas induire d'hyperglycémie puisqu’il épargne AKT2. Son profil de sécurité est donc aussi plus favorable

Figure 1 : DIACC3010 agit simultanément sur deux nœuds moléculaires de la voie PAM : AKT et p70S6K

Figure 1 : DIACC3010 agit simultanément sur deux nœuds moléculaires de la voie PAM : AKT et p70S6K

Essai clinique de phase 1 réalisé avec succès

Des études précliniques solides avec cette molécule ont fortement appuyé le développement clinique de DIACC3010, pour lequel un essai de phase 1 a été achevé chez des patients atteints d'un cancer avancé et n'ayant pas répondu aux standards de traitement [18]. DIACC3010 a été bien toléré en monothérapie et des biomarqueurs potentiels de l'activité pharmacologique ont été observés dans les cellules mononuclées sanguines périphériques et les tissus tumoraux. Associé au trastuzumab ou au tamoxifène, DIACC3010 a également montré des signaux précoces d'activité antitumorale chez des patientes atteintes d'un cancer du sein avancé résistant à plusieurs standards de traitement.

Développement clinique

La stratégie de développement clinique de DIACC3010 s’appuie sur les résultats précliniques extensifs générés par Merck Healthcare KGaA dans différents modèles tumoraux, le rationnel de cibler la voie PAM dans les cancers dans lesquels elle est la plus dérégulée, les données cliniques obtenues avec DIACC3010 dans l’essai de Phase 1 (tumeurs solides, dont cancer du sein), l’état de la concurrence et les résultats historiques des autres inhibiteurs de la voie, ainsi que la compréhension des algorithmes de traitement et du besoin médical dans les différentes indications.

Le développement clinique de DIACC3010 s’articule autour de deux études principales.

  • Un essai de phase I/II dans des tumeurs solides

La combinaison de DIACC3010 avec le paclitaxel n’ayant jamais encore été étudiée chez l’Homme, une courte première partie de phase I en escalade de dose permettra au préalable de déterminer la dose de DIACC3010 qui sera utilisée dans la deuxième partie en schéma d’administration intermittent.
La partie phase II de cette même étude sera menée en trois cohortes parallèles indépendantes (les critères d’inclusion comprendront les patients avec métastases cérébrales à la différence de la majorité des autres études cliniques) :
-    Cohorte 1 : en première ligne du TNBC PD-L1 négatif en combinaison avec paclitaxel ;
-    Cohorte 2 : en deuxième ligne du cancer de l’estomac HER2 négatif en combinaison avec paclitaxel ;
-    Cohorte 3 : en troisième ligne du cancer de l’estomac en monothérapie

Il est prévu de démarrer cet essai au second semestre 2022 (phase I) puis les expansions de cohorte mi-2023. Le protocole pourra prévoir (indépendamment pour chaque cohorte), des analyses intermédiaires de futilité dont les résultats pourraient disponibles entre le début et la mi-2024 (selon la cohorte). En fonction des résultats complets de chaque cohorte de la Phase II, les études pivots à visée d’enregistrement pourraient démarrer début 2025.

  • Un essai de phase II dans les lymphomes agressifs en rechute ou réfractaires

Pour cet essai, il est envisagé que Diaccurate travaille en collaboration avec des médecins experts du domaine qui en seraient donc les promoteurs. Les indications d’intérêt comprennent le LDGCB, les PTCL et d’autres lymphomes agressifs, le protocole restant à développer avec les partenaires.

References

  1. Katso R et al. Cellular function of phosphoinositide 3-kinases: implications for development, homeostasis, and cancer. Annu Rev Cell Dev Biol. 2001;17:615-75. 
  2. Engelman JA et al. The evolution of phosphatidylinositol 3-kinases as regulators of growth and metabolism. Nat Rev Genet. 2006 Aug;7(8):606-19.  
  3. Vivanco et al. The phosphatidylinositol 3-Kinase AKT pathway in human cancer. Nat Rev Cancer. 2002 Jul;2(7):489-501. 
  4. Khorsani et al. The PI3K/Akt/mTOR signaling pathway in gastric cancer; from oncogenic variations to the possibilities for pharmacologic interventions. Eur J Pharmacol. 2021 May 5;898:173983 
  5. Broccoli et al. Phosphatidyl-inositol 3-kinase inhibitors in the treatment of T-cell lymphomas. Ann Lymphoma 2018 
  6. Tarantelli C et al. Is there a role for dual PI3K/mTOR inhibitors for patients affected with lymphoma? Int J Mol Sc 2020 
  7. Fruman et al. The PI3K Pathway in Human Disease. Cell. 2017 Aug 10;170(4):605-635.  
  8. Martini et al. PI3K/AKT signaling pathway and cancer: an updated review. Ann Med. 2014 Sep;46(6):372-83.  
  9. Lowery et al. Brain metastasis: Unique challenges and open opportunities. Biochim Biophys Acta Rev Cancer. 2017 Jan;1867(1):49-57. 
  10. Hudes et al. Global ARCC Trial. Temsirolimus, interferon alfa, or both for advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med. 2007 May 31;356(22):2271-81. 
  11. Yang et al. Targeting PI3K in cancer: mechanisms and advances in clinical trials. Mol Cancer. 2019 Feb 19;18(1):26. 
  12. Crowder et al. PIK3CA and PIK3CB inhibition produce synthetic lethality when combined with estrogen deprivation in estrogen receptor-positive breast cancer. Cancer Res. 2009 May 1;69(9):3955-62. 
  13. Gayle et al. Pharmacologic inhibition of mTOR improves lapatinib sensitivity in HER2-overexpressing breast cancer cells with primary trastuzumab resistance. Anticancer Agents Med Chem. 2012 Feb;12(2):151-62. 
  14. García-García et al. Dual mTORC1/2 and HER2 blockade results in antitumor activity in preclinical models of breast cancer resistant to anti-HER2 therapy. Clin Cancer Res. 2012 May 1;18(9):2603-12. 
  15. Beuvink et al. The mTOR inhibitor RAD001 sensitizes tumor cells to DNA-damaged induced apoptosis through inhibition of p21 translation. Cell. 2005 Mar 25;120(6):747-59. 
  16. Wong et al. Rapamycin synergizes cisplatin sensitivity in basal-like breast cancer cells through up-regulation of p73. Breast Cancer Res Treat. 2011 Jul;128(2):301-13.
  17. Mondesire et al. Targeting mammalian target of rapamycin synergistically enhances chemotherapy-induced cytotoxicity in breast cancer cells. Clin Cancer Res. 2004 Oct 15;10(20):7031-42. 
  18. Tsimberidou et al. Phase 1 study of M2698, a p70S6K/AKT dual inhibitor, in patients with advanced cancer. J Hematol Oncol 14, 127 (2021).